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长久以来人们知道空气污染与肺癌的发生相关，然而对于空气污染在机制上是如何导致肺癌的发生却不甚清楚，这也使得建立相对应的癌症预防与措施窒碍难行。今日，由来自弗朗西斯克里克研究所（Francis Crick Institute）Charles Swanton博士所领导的团队，在科学顶尖杂志《自然》所发布的一篇论文将有望改变此一局面。《自然》杂志的相关评论指出，随着空气污染致癌机制的解开，大众在等待空气污染获得改善的同时，或许有望通过饮食、药物等介入来降低罹患肺癌的风险。
为了了解空气污染是如何引发肺癌，研究人员首先对来自欧美与亚洲各国家与地区几组患者的空气污染流行病学及其与肺癌的联系进行了详细分析，并同时检视空气污染相关肿瘤与吸烟相关肿瘤之间的差异。分析显示，生活在高污染地区的不吸烟者比生活在低污染地区的不吸烟者更容易罹患肺癌，但其罹患肺癌的风险仍低于吸烟者。在对居住在污染地区非吸烟肺癌患者的肿瘤进行分析后发现，这些患者的肿瘤DNA带有点突变（point mutations）的遗传变异，这些点突变是由于细胞进行正常复制发生错误时所产生，可能会造成驱动癌症发生的基因活化。有趣的是，这些居住在污染地区非吸烟患者肿瘤的DNA突变特征与吸烟肺癌患者的肿瘤大不相同。后者肿瘤中的DNA突变是由于香烟中的致癌物质所引起。如果空气污染在非吸烟者体内所引发的DNA突变与吸烟者不同，那这些突变是如何引起肿瘤的产生？又或者这些突变真的会促使肿瘤发展吗？为了回答这一问题，我们必须通过既往的研究找寻线索。一项2020年的研究发现，在对经20种已知或疑似人类致癌物诱导产生的小鼠肿瘤DNA进行测序后发现，仅有少数致癌物会作为突变诱变剂增加肿瘤突变的数量，这显示许多致癌物并非因为会引起突变才会致癌。过去的研究也显示，由于突变诱变剂产生突变的细胞可在小鼠皮肤中保持休眠长达一年。然而，当这些细胞在暴露于促肿瘤剂（TPA）几个星期后便会被活化形成早期肿瘤。这类TPA会引发炎症、细胞增殖等其他癌症特征。也就是说，许多突变，包括与癌症发展相关的突变，可以在正常人体组织中积累，且在衰老过程中不会引起任何明显的癌症相关变化。高度突变的细胞似乎可以在正常组织中休眠，而不会引起问题，直到被一个将细胞转化为活跃生长的早期肿瘤的过程“唤醒”。空气污染中粒径小于2.5微米的颗粒物称为PM2.5，其功能与TPA相似，能诱导携带预先存在癌症驱动突变的肺细胞生长。在这篇论文中，研究人员发现带有表皮生长因子受体（EGFR）或KRAS突变的基因工程小鼠，与缺乏这些突变的小鼠相比，在暴露于PM2.5仅仅几周后，体内会产生更快速生长的肺部肿瘤。EGFR是非吸烟肺癌患者常见的突变，KRAS突变亦常见于各类肺肿瘤中。此外，研究人员还发现PM2.5会在小鼠肺部诱导炎症发生以及白介素-1β（IL-1β）表达的增加。而当带有EGFR突变小鼠同时暴露于PM2.5和抗IL-1β的抗体时，与未暴露在IL-1β抗体下的小鼠相比，其肺肿瘤的形成明显减弱。论文作者指出，PM2.5会引发持续性的炎症并募集巨噬细胞至肺部，这些巨噬细胞所释放包含IL-1β在内的信号会激活一些像是AT2的肺干细胞开始生长，特别是当这些细胞带有EGFR突变时。▲空气污染引发肺癌产生的可能机制（图片来源：参考资料[2]）
此篇论文还对来自3个临床队列的295例个体的正常肺组织进行突变分析，并发现18%和53%的健康组织样本中分别存在致癌EGFR和KRAS驱动突变。此发现连同小鼠实验的结果显示，许多正常人体肺部可能带有这些驱动突变，而空气中的PM2.5则可能促使肿瘤的产生。由于香烟中所含的致癌物质除了会造成突变外，也会引发肺部炎症，这也解释了为何相对于空气污染，吸烟者罹患肺癌的风险更高。这项研究所揭示空气污染致癌的机制也暗示着，也许可以通过药物或饮食的干预来抑制IL-1β以及其他炎症介质的表达，来抑制肺癌肿瘤在人体内的形成。过去的研究也显示，许多抗氧化分子、抗炎药或抗各种炎症介质的抗体能够预防小鼠肿瘤的进展。这项研究无疑在我们致力降低空气污染这漫漫过程中，提供了一项潜在预防肺癌产生的明灯。药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息
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参考资料：
[1] Hill, W., Lim, E.L., Weeden, C.E. et al. Lung adenocarcinoma promotion by air pollutants. Nature 616, 159–167 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05874-3
[2] Air pollution’s role in the promotion of lung cancer. Retrieved April 5, 2023 from https://www.nature.com/articles/d41586-023-00929-x#:~:text=Pollution%20can%20drive%20the%20recruitment,in%20proliferation%20and%20genomic%20instability.
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